Die 1961 gegründete Sammlung bietet mit bedeutenden Werken von Pablo Picasso, Henri Matisse, Piet Mondrian und Paul Klee einen einzigartigen Überblick über die Klassische Moderne. Die Klee-Sammlung mit mittlerweile 101 Arbeiten gehört zu den größten Museumsbeständen dieses bedeutenden Künstlers in Deutschland.

Aus der amerikanischen und europäischen Nachkriegskunst sind Höhepunkte von Jackson Pollock, Frank Stella, Andy Warhol, Joseph Beuys, Gerhard Richter und Tony Cragg vertreten. Wegweisende Installationen wie die Section publicité von Marcel Broodthaers und TV-Garden des Video-Pioniers Nam June Paik sind im K21 zu sehen. Kunstkenner nennen die Landessammlung auch die heimliche Nationalgalerie.

Die Kunstsammlung NRW ist regelmäßig Schauplatz viel beachteter Sonderausstellungen. Aktuell zeigt das K20 mit "Otto Dix – Der böse Blick" etwa 200 Gemälde, Aquarelle und Grafiken des berühmten deutschen Malers aus nationalen und internationalen Sammlungen. 

Im K21 ist mit "Marcel Broodthaers. Eine Retrospektive" eine Überblicksschau über das vielfältige Werk des belgischen Künstlers zu sehen, der sich mitinstitutionskritischen Positionen im Umfeld von Pop, Minimal und Konzeptkunst in deravantgardistischen Szene einen Namen machte. Im F3-Programm finden begleitend Vorträge und Veranstaltungen über das Werk des belgischen Künstlers statt. 

Am 25. März 2017 wird das K21 die riesige Netzkonstruktion "in orbit" des Künstlers Tomás Saraceno wieder eröffnen. Die begehbare Rauminstallation in schwindelnder Höhe unter der Glaskuppel des Museums avancierte in den letzten drei Jahren zum absoluten Publikumsliebling.